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"Die Variabilität der Insulinwirkung ist die Pest der Insulintherapie"

So beschrieb Prof. Ernst Chantelau 1993 ein lang bekanntes Problem. Das Problem, dass Diabetiker, die täglich die gleiche Therapie mit Spritzen und Essen anwenden, doch täglich andere Blutzuckerprofile haben.

Ab September 2004 soll damit Schluß gemacht werden. Die Ergebnisse der Insulintherapie für Typ1 und Typ2 Diabetiker sollen zukünftig vorhersagbar werden. Das Insulin-Detemir, mit dem Handelsnamen Levemir am 30.8.04 eingeführt, soll dies möglich machen. Die herstellende Firma NovoNordisk, stellte das Insulin, mit dem neuen, eizigartigen Wirkmechanismus, dass von der EMEA (Die Europäische Agentur für die Beurteilung von Arzneimitteln) am 4. Juni 2004 zur Therapie bei Diabetes mellitus in Europa zugelassen wurde, im Sept. 2004 auf dem EASD (Europäischer Diabetes Kongress) in München vor.

Levemir®: Vorhersagbarkeit als therapeutische Notwendigkeit

Eine intensivierte Form der Insulintherapie ist die Therapie der Wahl bei Typ 1 Diabetikern und wird zunehmend auch bei Menschen mit Typ 2 Diabetes eingesetzt.
Der Grund: Mit der Basis-Bolus-Therapie ist es möglich, die physiologische Insulinsekretion vergleichsweise gut nachzuahmen und eine enge metabolische Kontrolle zu gewährleisten. Wie wichtig eine normoglykämische Blutzuckereinstellung ist, hat nicht zuletzt die DCCT, die bislang größte Studie bei Typ 1 Diabetikern zu Diabetes-Einstellung und Komplikationen eindrucksvoll belegt: Danach senkt die intensivierte Behandlung mit Insulin das Risiko der diabetischen Retinopathie um 76 Prozent, der diabetischen Nephrophatie um 34 Prozent und der Neuropathien um 69 Prozent (Gruppe der primären Prävention). Durch die Entwicklung moderner schnell wirksamer Insulinanaloga ist es gelungen, die intensivierte Insulintherapie noch mehr dem Profil der physiologischen Insulinsekretion anzunähern und somit eine verbesserte Stoffwechsellage zu erzielen. Trotz dieser Fortschritte ist ein weitgehend normnahes Blutzuckerprofil jedoch in der Praxis oft nur schwer zu erzielen.
Der Grund: Die herkömmlichen humanen Verzögerungsinsuline wie NPH- oder Zink- Insuline weisen einige Schwachstellen auf, die aus ihrer Darreichungsform sowie ihrem Wirkprofil resultieren und eine normoglykämische Einstellung mit niedrigen und am tatsächlichen Bedarf orientierten basalen Insulinspiegeln in der Nacht und zwischen den Mahlzeiten erschweren.

Humanes Verzögerungsinsulin: Schwankungen in der Insulinresorption und nächtliche Hypoglykämien

Die derzeit verfügbaren humanen Verzögerungsinsuline liegen als Suspensionen vor, die vor jeder Injektion eine gründliche Vermischung erfordern. Dadurch kann es bei unzureichender Durchmischung und Homogenisierung von Injektion zu Injektion zu beachtlichen Unterschieden in der Insulinkonzentration kommen, die Schwankungen der täglichen Insulinzufuhr nach sich ziehen (intraindividuelle Variabilität). Hinzu kommt, dass die Auflösung von ausgefälltem NPH im Gewebe abhängig vom Blutfluss an der Einstichstelle ist, was ebenfalls Abweichungen in der täglichen Insulinabsorption zur Folge haben kann. Ein weiterer Nachteil herkömmlicher Basalinsuline liegt zudem in einem ausgeprägten Wirkmaximum, das bei NPH-Insulin nach 4 bis 6 Stunden auftritt. Dadurch erhöht sich das Risiko nächtlicher Hypoglykämien bei gleichzeitig hohen morgendlichen Blutzuckerwerten, was nicht selten zu einer unangemessenen, weil kompromisshaften Insulindosierung führt. Aufgrund der Spitzenspiegel im Wirkprofil müssen die Patienten außerdem eventuell über den Tag verteilt Zwischenmahlzeiten zu sich nehmen. Das wirkt sich negativ auf das Gewicht und die individuelle Flexibilität aus und mindert zudem die Therapie-Compliance.

Levemir®: Verlängertes und vorhersagbareres Wirkprofil

Mit seinem einzigartigen Verzögerungsmechanismus begegnet das neue lang wirksame Insulinanalogon Levemir® (Insulindetemir) den Unzulänglichkeiten herkömmlicher Basalinsuline, indem es ein gleichmäßiges und vorhersagbares Blutzuckerprofil liefert und damit eine verbesserte glykämische Kontrolle ermöglicht. Levemir® entsteht durch die Bindung einer 14-C Fettsäure (Myristinsäure) an die Position B29 des Insulinmoleküls bei gleichzeitiger Entfernung der Aminosäure Threonin an Position B30. Aufgrund dieser Veränderung bildet Levemir® am Injektionsort Di-Hexamere oder kurze Hexamerketten, welche den ersten Teil des Verzögerungsprozesses bedingen. Außerdem besitzt es die Fähigkeit, an Albumin zu binden, das sich im Subkutangewebe und im Blut befindet, womit sich die Wirkung weiter verzögert. Aus dieser Bindung heraus wird Levemir® kontinuierlich frei gesetzt und erreicht in einem langsamen steten Fluss das Zielgewebe. Dies führt zu stabilen und reproduzierbaren Blutzuckerspiegeln mit geringer intraindividueller Variabilität und gleichzeitig reduziertem Hypoglykämierisiko. Levemir® liegt in löslicher Form vor und muss somit nicht wie herkömmliche Basalinsuline vor der Injektion durchmischt werden, was erheblich zur Therapiesicherheit beiträgt.

Klinische Studien belegen: Reproduzierbare Blutzuckerspiegel und weniger Hypoglykämien unter Levemir®

Die klinischen Vorteile von Levemir® über NPH-Insulin konnten in zahlreichen klinischen Studien eindrucksvoll nachgewiesen werden: Das Aktionsprofil von Levemir® ist flacher als das von NPH-Insulin, das im Allgemeinen einen ausgeprägten Wirkgipfel nach 4 bis 6 Stunden aufweist. Die Wirkdauer von Levemir® ist dosisabhängig und beträgt in therapeutisch relevanter Dosis von 0,4 E/kg circa 20 Stunden.2 NPH-Insulin besitzt dagegen eine klinisch relevante Wirkdauer von 9 bis 12 Stunden und muss deshalb im Allgemeinen mindestens zweimal, oft auch häufiger täglich injiziert werden. Aufgrund seiner Wirkdauer ist ggf. eine einmal tägliche Injektion von Levemir® ausreichend. Eine zweimal tägliche Injektion kann aber durchaus vorteilhaft sein, da so eine Differenzierung zwischen den basalen Insulinspiegeln während des Tages und in der Nacht möglich ist, zum Beispiel bei sehr aktiven Patienten. In vielen Studien konnte nachgewiesen werden, dass Levemir® eine im Vergleich zu NPH-Insulin konstantere und gleichmäßigere Insulinwirkung besitzt, die zu stabilen und vorhersagbaren Blutzuckerspiegeln führt. So war die intraindividuelle Variabilität bei selbstgemessenem Nüchternblutzucker unter Levemir® signifikant geringer als unter NPH-Insulin bei vergleichbaren HbA1c-Werten.
Ein weiterer klinischer Vorteil von Levemir® liegt in einer Reduzierung des Hypoglykämierisikos. So war die Gefahr einer nächtlichen Hypoglykämie um 32 Prozent geringer als unter NPH-Insulin, wie eine Studie mit 315 Typ 1 Diabetikern eindrucksvoll zeigte. Insgesamt führte Levemir® zu glatteren und stabileren nächtlichen Plasmaglukoseprofilen und damit auch zu einer Verbesserung der morgendlichen Blutzuckerwerte. In großen klinischen Studien mit insgesamt mehreren tausend Patienten konnte zudem eine signifikant geringere Gewichtszunahme oder ein konstantes Gewichtsverhalten unter Levemir® verglichen mit NPH-Insulin festgestellt werden.

Lang wirksame Insulinanaloga im Vergleich

Mit Insulin Glargin (Lantus®) steht bereits seit Juni 2000 ein lang wirksames Insulinanalogon zur Verfügung, das zur Anwendung bei Typ 1 und Typ 2 Diabetes in Deutschland zugelassen ist. Es unterscheidet sich von Humaninsulin in zwei Modifikationen (Ergänzung der Aminosäure Glycin an Position 21 der A-Kette sowie zweier Argeninreste in Position 29 der B-Kette), wodurch die Löslichkeit im leicht sauren Milieu erhöht und im physiologischen pH-Bereich des Subkutangewebes gesenkt wird. Nach Injektion von Insulin Glargin bilden sich im Unterhautfettgewebe kleine Kristalle (Mikropräzipitate) aus festem Insulin, die nur langsam ins Blut aufgenommen werden und so für eine verzögerte Wirkung sorgen. Um diese Verhältnisse nicht zu verändern, darf Insulin Glargin nicht mit anderen Insulinen gemischt werden.
Wie Ergebnisse einer Clamp-Studie gezeigt haben, ist die intraindividuelle Variabilität von Levemir® nicht nur gegenüber NPH-Insulin, sondern auch gegenüber Insulin Glargin signifikant geringer. Experten legen den Schluss nahe, dass Levemir® damit einen zuverlässigeren, weil besser vorhersagbaren therapeutischen Effekt haben könnte als NPH-Insulin oder Insulin Glargin.

Wie aber steht´s mit der Affinität zum IGF-1 Rezeptor?

Zur Mitogenität, (d.h. die Fähigkeit Zellteilungen und Zellveränderungen auszulösen), von Insulinanaloga haben die Wissenschaftler Peter Kurtzhals, Lauge Schäffer, Anders Sörensen, Claus Kristensen, Ib Jonassen, Christoph Schmid, and Thomas Trüb im Juni 2000 eine Studie, in DIABETES a Journal of the ADA, veröffentlicht (vorsicht Fachchinesisch auf english).
Hier wurde schon das Insulin Levemir unter der Forschungsbezeichnung Detemir aufgeführt.
Dort heist es auf Seite 3 : "Insulin detemir was >5-fold less potent than human insulin in binding to the IGF-I receptor in the applied assay system."
Frei ins Deutsche übersetzt: "Insulin Detemir hat eine kleiner als 5fach geringere Bindungsfähigkeit an den IGF-1 Rezeptor gegenüber Human Insulin, in dem angewandten PrüfungsSystem."

In dem Zusammenhang wichtig zu wissen ist aber auch wie denn die mögliche krebserregende Wirkung von Kunstinsulinen zu sehen ist. Prof. Dr. med. Werner Scherbaum vom Deutsches Diabetes-Forschungsinstitut Düsseldorf schreibt dazu auf www.diabetes-nrw.uni-duesseldorf.de über die Sicherheit von Insulinanaloga und zur Sicherheit neuer Arzneimittel.

Die Deutsche Diabetes Gesellschaft hat im Jahr 2000 auch zu der oben genannten Studie Stellung genommen. Prof. Dr. H. Schatz schrieb als Vorsitzender des Ausschusses für "Pharmakotherapie des Diabetes mellitus" :
"Es gilt als sicher, dass mitogene Effekte von Insulin weder in der Therapie mit Insulin, noch bei Hyperinsulinämie (z.B. Adipositas, Insulinom) eine Rolle spielen, da es in-vivo keine Hinweise auf IGF-I ähnliche Wachstumseffekte von Iinsulin gibt; eine tumorigene Wirkung von Insulin z.B. am Injektionsort oder an der Leber, wo höhere Konzentrationen auftreten, ist nicht bekannt." (Quelle)

Und so beurteilen die Experten aus der Praxis das neue Insulin Levemir® (Insulindetemir) :

Prof. Dr. Thomas Pieber, Graz (Österreich)
Das Besondere an Insulindetemir ist, dass es über das Depot im subkutanen Fettgewebe hinaus sich zusätzlich sehr stark an Albumin bindet. Es zirkuliert mit dem Albumin im Blut, wodurch ein wesentlich stabileres Depot entsteht. Die klinische Konsequenz daraus ist, dass mit Insulindetemir die Blutzuckerschwankungen von Tag zu Tag deutlich geringer sind.

Dr. med. Andreas Liebl, Bad Heilbrunn
Wir brauchen neue Insulinanaloga zur Substitution des basalen Insulinbedarfs. Derzeit haben wir nur NPH-Insulin und Insulin Glargin zur Verfügung. Beide haben große Nachteile und eignen sich eigentlich nicht zur optimalen Versorgung von Menschen mit Diabetes. NPH-Insulin muss mehrmals täglich gespritzt werden, zum Teil drei- bis viermal am Tag bei Typ 1 Diabetikern, hat Wirkgipfel zu Zeiten, in denen wir es vielleicht nicht wünschen und weist eine deutliche Variabilität von Tag zu Tag und von Patient zu Patient auf. Wir benötigen Insuline, bei denen wir eine Modulation in der Basalrate einführen können, sie müssen in der Wirkung von Person zu Person und von Tag zu Tag gut vorhersehbar und außerdem gut handhabbar sein. Ich denke, dass wir mit Insulindetemir ein Insulin haben, das diese Anforderungen erfüllt und setze deshalb große Hoffnungen darauf.

Prof. Dr. med. Baptist Gallwitz, Tübingen
Vorhersagbarkeit in der Diabetestherapie heißt für mich: den Diabetes im Griff haben und nicht umgekehrt. Ich denke, dass Insulindetemir einen sehr breiten Einsatz finden wird und gerade bei Typ 1 Diabetikern einen erheblichen Beitrag zur Verbesserung der Lebensqualität leisten kann, dazu gehört zum Beispiel auch die Möglichkeit, morgens ausschlafen zu können. Ich sehe außerdem eine gute Einsetzbarkeit bei Patienten mit einem DAWN-Phänomen und bei älteren Typ 2 Diabetikern, die zum Teil Schwierigkeiten haben, NPH-Insulin vor der Injektion zu schwenken oder es einfach vergessen. Auch für Patienten, die mit einer intensivierten Insulintherapie (ICT) behandelt werden und bei denen es unter NPH-Insulin zu Basislücken kommt, wird Insulindetemir eine sehr gute Lösung sein. Außerdem haben eine Reihe von Studien belegt, dass es unter Insulindetemir zu einer geringeren Gewichtszunahme kommt, die gerade für Menschen mit Typ 2 Diabetes sehr vorteilhaft ist.

Dr. med. H.-J. Balks, Kaiserslautern
Wir haben Schwierigkeiten mit Langzeitinsulinen. Seit Jahren wurden immer wieder Erwartungen an sie geknüpft, die dann in der Realität doch nicht erfüllt wurden. Dabei spielt vor allem auch die zu kurze Wirkung z. B. bei NPH-Insulin eine entscheidende Rolle, die zu Hypoglykämien in der Nacht und unzureichender Blutzuckersenkung in den früheren Morgenstunden führt. Gefordert ist deshalb ein Insulin, das durch längere Wirkzeit dem Patienten einen guten Stoffwechsel ermöglicht. Mit dem lang wirksamen Insulinanalogon Insulin Glargin hat man versucht, diesem Problem zu begegnen. Erfahrungen haben jedoch gezeigt, dass es bei der Behandlung zu unvorhersehbaren Hypoglykämien sehr früh nach der Injektion kommt oder die Wirkung beim DAWN-Phänomen unzureichend ist. Wir hoffen, dass wir aufgrund der besonderen Wirkweise von Insulindetemir ein Insulin zur Verfügung haben, das genau diese unvorhersagbaren Schwankungen nicht erzeugt, mehr Sicherheit gibt und damit eine insgesamt bessere Stoffwechseleinstellung gewährleistet.

Prof. Dr. Petra-Maria Schumm-Draeger, München
Insulindetemir bietet ein sehr viel flacheres Profil als NPH. Es ist nicht vollkommen flach, aber doch so flach, dass man ein wirkliches Basis-Insulin zur Verfügung hat, so dass sich das unerwünschte Wirkmaximum des NPH-Insulin etwa vier Stunden nach der Injektion wirklich vermeiden lässt. Das hat den entscheidenden Vorteil, dass vor allem nächtliche Hypoglykämien deutlich seltener auftreten. Ich glaube, dass ein sehr großes Potenzial in diesem Insulin steckt, das gegenüber NPH eine große Überlegenheit zeigt. Es ermöglicht eine sehr viel stabilere Blutzuckereinstellung mit weniger Hypoglykämien und damit eine insgesamt bessere metabolische Kontrolle. Möglicherweise ist auch bezüglich des Gewichtsverlaufs mit Insulindetemir ein Vorteil gegenüber NPH zu erreichen. In welcher Weise das neue basale Insulinanalogon sich gegenüber oder neben Insulin Glargin positioniert, bleibt abzuwarten. Aber ich könnte mir vorstellen, dass die Kalkulierbarkeit der Blutzuckerwerte mit Insulindetemir verlässlicher sein wird.

Dr. med. H.-J. Ziegelasch, Schwerin
Insulindetemir ist eine enorme Bereicherung für die moderne Diabetestherapie, und ich habe große Erwartungen in das neue Basalinsulin. Ich würde es vor allem bei Patienten einsetzen, die über Nacht nicht gut laufen - ganz egal ob Typ 2 Diabetiker mit einer Insulinresistenz oder Typ 1 Diabetiker mit einem ausgeprägten DAWN-Phänomen. Der große Vorteil ist, dass durch die gleichmäßige Insulinabgabe aus der Albuminbindung keine späte Mahlzeit mehr erforderlich ist und außerdem die Gefahr nächtlicher Hypoglykämien effektiv reduziert wird.

Dr. med. Rolf Renner, München
Nach Entdeckung des Insulins und seiner großtechnischen Herstellung kam es immer wieder zu Neuentwicklungen eines langwirksamen blutzuckersenkenden Prinzips. Effiziente, aus klinischer Sicht wertvolle Innovationen sind jedoch bis heute eine Rarität geblieben.
Das 1936 von Hagedorn entdeckte NPH-Verzögerungsinsulin hat sich im Vergleich mit allen später entwickelten Verzögerungsinsulinen als überlegen erwiesen. Um mit diesem Intermediärinsulin dem circadian wechselnden Insulinbedarf des Insulinmangeldiabetikers während des Tages, insbesondere aber während der Nacht möglichst optimal entsprechen zu können, ist allerdings eine ganze Reihe spezieller therapeutischer Besonderheiten unabdingbar für eine erfolgreiche Glukoseregulation.
Die Überlegenheit des einen gegenüber dem anderen Insulin erweist sich am eindeutigs-ten in der Behandlung Typ 1-diabetischer Patienten. Erste Erfahrungen mit dem neuen Verzögerungsinsulin Levemir® (Insulindetemir) lassen sich wie folgt zusammenfassen:

    1. Die Umstellung auf dieses Insulin erfolgt problemlos. Günstig ist hierbei die Verfügbarkeit in bereits etablierten, weithin sehr akzeptierten Pen-Systemen.
    2. Ausgeprägt instabile Blutglukoseverläufe bei Brittle-Diabetes, die seit Jahren mit häufigen, zum Teil schweren Hypoglykämien belastet waren und deren Einstellung mit allen verfügbaren Verzögerungsinsulinen nicht nachhaltig verändert werden konnte, werden durch Insulindetemir schlagartig und eindeutig verbessert.
    3. Blutglukose-Rhythmen als Folge einer gleichmäßig eintretenden und wiederkehrenden Insulinwirkung sind erkennbar. Das ist für die im Einzelfall erforderliche Insulindosiskorrektur von zentraler Bedeutung.
    4. Da nichts stärker motiviert als der selbsterfahrene Nutzen, ist die Akzeptanz des neuen Insulins sehr groß.

Fazit: Insulindetemir ist eine hochwertige Innovation.

Wenn Diabetiker dieses Insulin verwenden oder schon Erfahrungen gesammelt hatten, würden Wir uns freuen wenn wir hier auf diabeticus auch Erfahrungen, ob positiv oder negativ, mit diesem Insulin veröffentlichen könnten.
Bitte schreiben Sie uns ein Feedback mit ihren Eindrücken!

Ein erster Erfahrungsbericht ist inzwischen aus Österreich eingetroffen.

Ein zweiter Erfahrungsbericht nach 3 Monaten mit Levemir ....

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