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Signalweg Insulinsekretion .... Ein Weg zu Diabetes .!?

Forscher der ETH Zürich haben einen Signalweg identifiziert, der an der Entstehung vom Typ-2-Diabetes beteiligt sein könnte. Wird er unterbunden, kann die Krankheit eventuell um Jahre hinausgezögert werden.

Weltweit sind etwa 246 Millionen Menschen an der Stoffwechselkrankheit Diabetes erkrankt, davon sind rund eine Viertelmillion Menschen in der Schweiz betroffen. Bei der Krankheit spielen häufig Übergewicht und Bewegungsmangel eine entscheidende Rolle. Jens Zehetner, Doktorand bei Wilhelm Krek, Professor am Institut für Zellbiologie der ETH Zürich, hat während seiner Dissertation in Zusammenarbeit mit Forschenden aus Oxford und der Universität Lausanne einen der Mechanismen identifiziert, der eine Rolle bei Diabetes spielen dürfte. Die Studie zeigt auf, dass der Signalweg zur Insulinsekretion durch Gene gesteuert wird, die aus der Krebsforschung bekannt sind und von denen man weiss, dass sie bei Wachstum und der Energieversorgung der Zelle eine wichtige Rolle spielen: dem pVHL- und HIF1 apha-Gen. Die Ergebnisse helfen nicht nur die Entstehung von Diabetes zu verstehen, das Wissen könnte auch gegen die Erkrankung eingesetzt werden.

Signalweg zur Insulinproduktion
„Damit die Funktionen der Zellen aufrecht erhalten werden können, brauchen sie Energie in Form von Adenosintriphosphat (ATP), die Energiewährung der Zelle“, erklärt Wilhelm Krek. Bei einem gesunden Menschen erkennen die Beta-Zellen der Bauchspeicheldrüse, die für die Insulinproduktion verantwortlich sind, wenn Nahrung aufgenommen wird. Zucker wird in den Mitochondrien der Beta-Zellen durch die so genannte Oxidative Phosphorylierung verbrannt, wodurch ATP gewonnen wird, das wiederum die Insulinsekretion in den Beta-Zellen in Gang setzt. Diese stimuliert unter anderem die Muskelzellen, Zucker aufzunehmen, wodurch der Zuckergehalt im Blut reguliert und normalisiert wird. Bei einigen Diabetikern liege möglicherweise eine Störung dieses erforschten Signalweges vor, sagt Krek. Dies soll nun in einer Folgestudie untersucht werden.

3D-Mikroskopaufnahme einer isolierten Insel aus der Bauchspeicheldrüse einer Maus.
Ein Grossteil der Insel besteht aus den für die Insulinsekretion verantwortlichen Beta-Zellen (grün).
Daneben findet man auch Alpha-Zellen (rot), die das Hormon Glukagon produzieren,
das die umgekehrte Wirkung von Insulin hat. Die Zellkerne sind in blau dargestellt.

Umschalten auf Glykolyse
Die Wissenschaftler setzten bei ihren Untersuchungen bei dem pVHL- und HIF1 alpha-Gen an, indem sie Mäuse gentechnisch derart veränderten, dass sie letztendlich vier Arten von Mäuse mit unterschiedlichen Gen-Kombinationen hatten: solche, bei denen beide Gene intakt waren, oder jeweils eines der beiden oder alle beide ausgeschaltet waren.
Unter normalen Bedingungen bei ausreichender Sauerstoffversorgung wird HIF1 alpha von pVHL ständig unterdrückt und zerstört. Bei Sauerstoffmangel kann jedoch kein ATP in den Mitochondrien gebildet werden, was wiederum HIF1 alpha aktiviert, um der Zelle zu ermöglichen - unabhängig von den Mitochondrien - über Glykolyse das benötigte ATP herzustellen. Die Forschenden haben nun untersucht was in den Beta-Zellen passiert, wenn HIF1alpha in den Mäusen aktiviert wird.
„Auch wenn gleich viel ATP produziert wurde wie bei „normalen“ Mäusen, änderte sich das Profil der Insulinsekretion bei den Tieren ohne pVHL dramatisch“, sagt Zehetner. Die Insulinsekretion wird erhöht, wirkt aber weniger effizient. Das zeige, dass die in den Mitochondrien stattfindende ATP-Produktion noch andere – derzeit unbekannte - Faktoren aktiviert, die zur Regulierung der Insulinsekretion von Bedeutung sind. Die ATP-Produktion alleine reicht nicht aus.

Sauerstoffmangel als Ursache
Bei fettleibigen Menschen nimmt die Masse der Beta-Zellen zu. Dies führt dazu, dass neu gebildete Beta-Zellen anfänglich schlechter durchblutet werden und es an Sauerstoff fehlt. „Unsere Hypothese besagt, dass genau dieser Sauerstoffmangel zu einer Aktivierung des unterdrückten HIF1alpha Gens führt, um die unterversorgten Zellen am Leben zu erhalten“, erläutert Krek. Dadurch wird von einer regulierten und effektiven Insulinsekretion zu einer konstitutiv erhöhten, jedoch weniger effizienten glukosestimulierten Insulinsekretion gewechselt - dem möglichen Beginn des Typ-2-Diabetes. Die Krankheit manifestiert sich, wenn die Beta-Zellen durch permanente Überbelastung allmählich absterben.

Gen-Deaktivierung als Therapie
„Durch die Studie gelang es uns zu zeigen, dass pVHL und HIF1alpha eine wichtige Rolle bei der Insulinsekretion spielen und dass sie für die Strategie der ATP-Gewinnung entscheidend sind“, erklärt Krek. Ein nächster Schritt wird nun sein, dieses Wissen in Form einer Therapie gegen Diabetes einzusetzen, die es jedoch noch zu entwickeln gilt. Gelänge es, die Aktivierung von HIF1alpha speziell in den Beta-Zellen beim Patienten zu verhindern, könnte der Ausbruch der Krankheit womöglich über Jahre hinausgezögert werden. Denn die Versuche mit den Mäusen, bei denen HIF1alpha ausgeschaltet war, zeigten, dass dort die Insulinsekretion durch in den Mitochondrien gebildetes ATP stimuliert wurde und ohne Probleme funktioniert.

Literaturhinweis: Zehetner J, Danzer C, Collins S, Eckhardt K, Gerber PA, Ballschmieter P, Galvanovskis J, Shimomura K, Ashcroft FM, Thorens B, Rorsman P & Krek W: pVHL is a regulator of glucose metabolism and insulin secretion in pancreatic Beta cells: Genes & Development 2008, 22, 3135-3146; doi:10.1101/gad.496908

 

Veröffentlicht am 27.11.08 mit freundlicher Genehmigung vom Autor: Simone Ulmer
Bildquelle (Jens Zehetner)
Mitteilung der ETH Zürich